"Alex Mercer, mày đã giết vợ và con gái tao. Mày khiến tao thành mang hình hài của một con quái vật. Đã thế, mày còn phát tán virus khắp nơi", câu mở đầu của trailer chính là tâm sự của James Heller. Đồng thời, nó cũng đóng vai trò là động lực chính cho hành động trả thù của anh trong cả trò chơi.

Tiếp đó, game thủ chứng kiến một loạt pha chiến đấu kịch tính của James với nhiều kẻ thù ghê rợn. Nhờ sức mạnh vô song có được khi trở thành quái vật, nhân vật chính dễ dàng "làm cỏ" mọi đối thủ to lớn hơn mình nhiều lần.

Cốt truyện Prototype 2 xảy ra sau 14 tháng kể từ cuộc truy đuổi của Alex Mercer đối với những kẻ cầm đầu đội quân lây nhiễm virus trong phần đầu. Lúc này, thành phố New York, bị đổi tên thành "New York Zone", chỉ còn là một đống đổ nát và biến dạng hoàn toàn do nhiễm virus. Sau khi trở về nhà và bắt gặp vợ con đã qua đời do thảm họa, trung sỹ nhân vật chính James Heller đùng đùng nổi giận và quyết định tham gia vào các nhiệm vụ nguy hiểm để trả thù. Sau này, James Heller bị chính Alex Mercer lây nhiễm virus Blacklight.

Khi thức tỉnh, Heller nhận thấy mình có nguồn sức mạnh khủng khiếp chạy trong cơ thể. Cho rằng chính Alex Mercer là kẻ đã gây ra thảm họa diệt vong cho thành phố New York nói chung và gia đình mình nói riêng, Heller quyết định đối đầu với Mercer. Để thực hiện nhiệm vụ này, nhân vật chính đã hóa thành quái vật giống như kẻ thù theo phương châm "Murder Your Maker" (Hạ thủ kẻ tạo ra mình).

Prototype 2 sẽ ra mắt trong năm 2012 trên PC, PS3 và Xbox 360.